Estudiamos enfermedades genéticas en individuos y parejas de la comunidad judía mexicana

Este estudio tuvo como objetivo identificar la frecuencia de heterocigotos de 302 enfermedades genéticas mediante un panel de NGS panétnico, proporcionando una base para estudiar sus características genéticas y las de otras comunidades similares.

En el presente proyecto el alumno de Posgrado de la Facultad de Ciencias de la Salud, Dan Morgenstern-Kaplan, bajo la asesoría de la investigadora asociada y profesora de dicha Facultad, Dra. Edna Elisa García Vences, en colaboración con la Comunidad Judía Mexicana y Birthright Israel Excel, realizó un análisis genético para determinar la frecuencia de heterocigotos de variantes causantes de enfermedades en 302 genes en la Comunidad Judía Mexicana que incluyó a individuos representantes de judíos askenazíes, judíos sefardíes-mizrahis o judíos de ascendencia mixta.

En el texto la Dra. García Vences también explica cómo la herencia puede determinar la susceptibilidad de padecer o no una enfermedad dependiendo de la información genética que nuestros padres y abuelos poseen, pudiendo presentarse la enfermedad hereditaria en individuos homocigotos (alelos asociados en ambos padres) y siendo solo portadores o teniendo el riesgo de desarrollarla si son individuos heterocigotos (un alelo en alguno de los padres). Siendo más factible esto último cuando se trata de comunidades con un fondo cultural y tradicional importante en lo referente a su descendencia, como lo es la comunidad judía.

La mayoría de las comunidades judías en todo el mundo están genéticamente segregadas debido a tradiciones que implican casarse únicamente con alguien de dentro de esa comunidad. Esto se ha estudiado ampliamente en los judíos askenazíes (AJs), pero menos en los judíos sefardíes-mizrahis (SMJs). En el último siglo, la Comunidad Judía Mexicana (MJC, por sus siglas en inglés) se ha unificado en gran medida y muchas personas son descendientes de más de una ascendencia genética judía. Esto tiene implicaciones desconocidas en sus riesgos genéticos de ser heterocigotos de variantes alélicas causantes de enfermedades. La MJC está compuesta tanto por judíos AJs como por judíos SMJs.

Los judíos mizrahis en México principalmente tienen sus raíces en comunidades en Siria, que emigraron a México en la primera mitad del siglo XX, mientras que los SMJs son una comunidad poco estudiada y sus interacciones con los AJs y otras comunidades requieren un examen más detenido. En las poblaciones AJ, las condiciones genéticas comunes incluyen la enfermedad de Tay-Sachs (TSD), la enfermedad de Gaucher (GAB), la disautonomía familiar (ELP-1) y la enfermedad de Canavan (ASPA), entre otras. Sin embargo, se ha llevado a cabo una investigación menos extensa en la población SMJ, que tiene un mayor riesgo de condiciones genéticas como la fiebre mediterránea familiar (MEFV), la fenilcetonuria (PAH) y la miopatía de inclusión tipo 2 (GNE), entre otras.

En México, las pautas clínicas del Colegio Mexicano de Ginecología y Obstetricia (basadas en el American College of Medical Genetics and Genomics [ACMG]) recomiendan la detección de portadores en la MJC, pero solo para individuos de origen askenazí judío para las siguientes enfermedades: TSD, fibrosis quística (CFTR), ASPA, disautonomía familiar, enfermedad de Niemann-Pick tipo A (SMPD1), síndrome de Bloom (RECQL3), anemia de Fanconi tipo C (FANCC), mucolipidosis IV (MCOLN1) y GAB.

El precio y la relación costo-efectividad de la detección de portadores mediante paneles de secuenciación de nueva generación (NGS) se han estudiado a fondo y se han establecido por lo que este tipo de exámenes comienzan a ser más ampliamente utilizados. Esto es especialmente cierto para individuos y parejas de alto riesgo que comparten ascendencia genética, como en varias comunidades judías en las que el alto riesgo de ser heterocigotos para una variante causante de enfermedad ha llevado a la implementación de estrategias educativas en torno a la detección de portadores.

La prevalencia de enfermedades genéticas y la frecuencia de heterocigotos de variantes causantes de enfermedades son en su mayoría desconocidas en la MJC y en la mayoría de las comunidades judías de América Latina. Este estudio tuvo como objetivo identificar la frecuencia de heterocigotos de 302 enfermedades genéticas en individuos y parejas de la MJC mediante un panel de NGS panétnico, proporcionando una base para estudiar sus características genéticas y las de otras comunidades similares.

Se realizó un estudio transversal, descriptivo y multicéntrico en individuos y parejas de 18 a 40 años miembros de la MJC. Se incluyeron miembros de las comunidades AJ y SMJ. Los participantes fueron reclutados en los siete centros comunitarios de la MJC, en una clínica comunitaria y en los campus de la Universidad Anáhuac México. Esto se hizo para incluir a miembros de todos los orígenes y antecedentes dentro de la MJC. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional (Número de aprobación 201944) y el Comité de Bioética de la Universidad Anáhuac México (Registro CONBIOETICA-15-CEI-004-20160729), contando también con el registro en clinicaltrials.gov (NCT04307719). Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes en el estudio.

A los participantes se les preguntó sobre su afiliación a la comunidad, el número de abuelos judíos y sus orígenes geográficos para categorizarlos como AJ, SMJ o MAJ (judíos de ascendencia mixta). También se registró cualquier historial de consanguinidad. Desde junio de 2020 hasta abril de 2021 se reclutaron 208 participantes para el estudio. De ellos, 164 fueron analizados como parejas al mismo tiempo (82 parejas) y 44 fueron analizados como individuos solteros. De los 208 participantes, 77 (37 %) eran judíos AJs, 66 (32 %) eran judíos SMJs y 65 (31 %) eran judíos MAJs.

A los participantes se les ofreció asesoramiento genético antes de realizar las pruebas a través de teleconferencia y se recogieron muestras de saliva utilizando un kit de saliva ORAGENE OG-500 (DNA Genotek). También recibieron sus resultados y asesoramiento genético de manera virtual, y se remitió a una clínica de fertilidad con un genetista clínico a aquellos que se identificaron como parejas con un mayor riesgo de tener un hijo afectado.

El ADN genómico se extrajo de las muestras de saliva y se secuenció utilizando un NGS. Mediante análisis bioinformático de los resultados se hicieron las lecturas de NGS con GRCh37 para reportar las variantes. Las variantes clínicamente significativas que no cumplían con métricas de calidad rigurosas de NGS fueron confirmadas mediante un método ortogonal. Las variantes fueron interpretadas utilizando Sherloc, un sistema patentado basado en puntos que incorpora las directrices conjuntas de consenso del ACMG y la Asociación de Patología Molecular, reportando en el análisis las variantes patogénicas/probablemente patogénicas (P/LP) en genes que causan trastornos graves, graves y moderados.

El panel de detección de portadores mostró al menos una variante causante de enfermedad grave en al menos uno de los 302 genes analizados en el 72.1 % de los participantes (86.5 % cuando se incluyen todas las variantes P/LP encontradas). El número promedio de variantes causantes de enfermedades graves por participante fue de 1.32 (2.05 cuando se incluyen trastornos leves), pero varió de 1 a 6 variantes. Se identificaron variantes P/LP en 100 de los 302 genes analizados en total (33%).

El 16.8 % fueron heterocigotos para una variante P/LP que causa trastornos relacionados con CFTR. Esta fue la variante más común en todos los pacientes en los grupos SMJ y MAJ y también fue altamente prevalente entre los AJs. En total, el 11.6 % de los AJs se encontraron heterocigotos para displasia ectodérmica (WNT10).  Los trastornos relacionados con CFTR, la fiebre mediterránea familiar y la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (ACADM) fueron las enfermedades graves más comunes en el subgrupo SMJ.

De las 82 parejas incluidas en el estudio, se identificó que 16 (19.5 %) estaban en riesgo de tener un hijo homocigoto para una variante P/LP cuando se consideraban todas las enfermedades en el panel. Las variantes más comunes compartidas no eran causantes de enfermedades graves y solo cinco parejas (6 % del total de parejas) estaban en riesgo de tener un hijo con una afección genética grave. Dos parejas (2.4 %) compartieron una variante P/LP en el gen WNT10A, que puede causar displasia ectodérmica y una pareja (1.2 %) compartió diferentes variantes en el gen CFTR. Otra pareja (1.2 %) compartió una variante causante de la enfermedad de Gaucher. Finalmente, una pareja tenía una mujer con una premutación para el síndrome del cromosoma X frágil (FXS).

Las enfermedades que fueron más frecuentes en MJC:

•    Trastornos relacionados con CFTR (CFTR): 35 de 208 participantes
•    Fiebre mediterránea familiar (MEFV): 24 de 208 participantes
•    Trastornos relacionados con WNT10A (WNT10A): 14 de 208 participantes
•    Hiperplasia suprarrenal congénita (CYP21A2): 12 de 59 participantes
•    Enfermedad de Gaucher (GBA): 12 de 208 participantes
•    Alfa-talasemia (HBA1/HBA2): 10 de 208 participantes

Nuestros hallazgos respaldan el uso de un panel de detección de portadores en poblaciones como la MJC, porque se identificaron heterocigotos de variantes causantes de enfermedades en genes que no son muy prevalentes en pacientes judíos de esta población. Por ejemplo, si los individuos de la MJC solo fueran evaluados de acuerdo con las pautas mexicanas, se omitiría que el 57 % de los heterocigotos son causantes de enfermedades graves, mientras que se omitirían la detección de otras posibles enfermedades en un 94 %, si solo se evaluara la enfermedad de Tay-Sachs (TSD). Sin embargo, para poder reflejar estos hallazgos en toda la población judía de Latinoamérica se recomendarían estudios por país para conocer el efecto de estas variantes por condiciones ambientales propias de cada región.

Consulta la publicación aquí.

Referencia:

•    Morgenstern-Kaplan D, Raijman-Policar J, Majzner-Aronovich S, Aradhya S, Pineda-Álvarez DE, Aguinaga M, García-Vences EE. Carrier screening in the Mexican Jewish community using a pan-ethnic expanded carrier screening NGS panel. Genet Med. 2022 Apr; 24(4): 821-830. Doi: 10.1016/j.gim.2021.11.019. Epub 2021 Nov 27. PMID: 34961661.